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药物杂质研究分析

发布时间:2022-11-28 来源: 英格尔集团 点击:125
   

  近年来,随着药物研究的深入和杂质研究要求的提高,杂质分析技术和研究方法发生了重大变化。在建立杂质分析方法时,明确的杂质研究过程是建立方法的基础,选择合适的分析技术也至关重要。

  药物中的杂质可能来自药物的生产和销售。ICH药物杂质可分为有机杂质、无机杂质、残留溶剂等杂质。

  在研究药物杂质时引入质量来自设计(Quality byDesign,QbD)在药品生产前,根据具体工艺的合成机制、起始材料和中间体的基本结构,可以初步概述产品的杂质谱。

  杂质来源分析是制定药物杂质控制策略的基础,特别是在毒性杂质来源分析中,应分析合成生产过程中的所有试剂、中间体和副产品,推测潜在杂质和实际杂质。原料药合成后,虽然毒性分析后药物的活性化合物不含警示结构(alerting structure),但是,在生产过程中使用含有警示结构的化合物也需要考虑其遗传毒性。

  药物杂质的分析是药物研发过程中的关键。因此,杂质结构研究思路清晰,杂质分析技术合适,可以大大缩短杂质研究时间,促进药物研究的快速发展。

  2.杂质预处理技术

  杂质的预处理伴随着药物活性成分的预处理。但药物中杂质含量低,结构与主要成分差异较大。因此,常规药物活性成分的预处理和检测方法(如初始流相溶解后直接进行)HPLC-UV分析)不一定适用于药物杂质,应根据不同样品选择不同的预处理技术。

药物杂质研究

  2.1.1检测灵敏度低的样品

  衍生的预处理方法通常用于检测灵敏度低的样品,如引入生色团产生紫外响应,或增加易离子基团,提高离子效率。

  虽然传统的衍生方法可以满足日常检测的需要,但为了快速筛选和定量低浓度的基因杂质,可以改变传统的衍生试剂,以增加其专属性和灵敏度,也可以使用气固衍生化来弥补液固衍生化的不足。

  2.1.杂质浓度低

  低浓度杂质预处理方法的选择取决于其杂质类型,如强制降解,但传统的降解方法经常引入其他杂质,干扰特殊杂质的杂质谱研究,以获得单一的杂质研究机制,Ueya-ma提出了一种新型的固体药物氧化降解平台,该平台排除了常见的氧化方法(例如H2O水解、溶剂解或热效应可用于氧化降解机制的特异性研究。

  2.1.3易污染仪器样品

  不同的仪器有不同的使用条件,所以复杂的样品预处理可以延长仪器的使用寿命,如质谱检测器不能使用含有非挥发性盐的流动相,所以在建立液质联合条件时,可以使用二维液相色谱技术在第一维分离峰值,并将样品保留在样品环中,二维液相采用质谱可接受的流相和脱盐柱清洗样品环中的样品,实现分析物脱盐保护质谱。

  2.杂质分离技术

  杂质在药物中的含量较低,直接测量方法无法实现杂质的定性和定量分析。因此,杂质应分离,以获得杂质的单一成分,从而实现杂质的检测。近年来,液相色谱技术和超临界流体技术发展迅速。

  2.2.1液相色谱技术

  高效液相色谱技术(HPLC)HPLC杂质分离仍然是最传统的方法。绝大多数化合物可以通过各种色谱柱技术和联合技术进行分离和分析。为了解决与紫外线探测器联用灵敏度低的问题,新型二维高效液相色谱(2D-HPLC)利用液相色谱技术的分离和富集,提高了低浓度杂质的检测能力。

  目前,HPLC无论是正相洗脱还是反相洗脱,都需要消耗大量的有机溶剂,对环境造成很大的污染。因此,以水或其他环保试剂为主要洗脱溶剂的新型液相色谱技术正在得到广泛研究。超高效液相色谱技术(UHPLC)为满足药物研发的需要,UHPLC色谱技术作为一种快速分离,已经出现在各种药物的开发中。

  Dong等根据UHPLC讨论了如何为不同的样品建立稳定性UHPLC方法。手性分离,UHPLC目前还没有少于2μm商品化手性色谱柱粒径,但采用传统的手性流相添加法也可以实现对手性杂质的分离。

  在实验室建设方面,分析实验室仍在进行中HPLC主要研究仪器,但为了获得类似的仪器UHPLC许多科研人员通过优化分离效率HPLC该系统采用核壳色谱柱实现快速分离。

  2.2.超临界流体色谱(SFC)

  以液态CO二是主流相SFC由于其与紫外线联合检测灵敏度低,技术发展缓慢,但质谱检测器(MS)环境友好型社会的普及和需求使SFC虽然可以用来分离手性杂质。SFC杂质分析中使用的质谱联用技术有相关报道,但商业化SFC-MS联用仪器不多。

  杂质研究在药物研发过程中起着重要的作用,不仅影响了新药的上市速度,也影响了人类用药的安全。随着分析技术的不断发展,杂质研究的策略越来越多样化。随着检测器分辨率和灵敏度的提高,杂质定量实现了从微量到痕迹的飞跃,杂质定性工作也实现了从离线到在线检测的转变。然而,随着新药研发的加快,生物药物的不断出现和快速定性定量分析的要求将给研究人员带来巨大的挑战。

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