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创新药物CMC研究重点

发布时间:2021-07-02 来源: 英格尔集团 点击:85
   由于创新药物的研究是一个长期复杂的工作,其研究工作可分为不同阶段,根据研发工作的特点将其分为以下阶段:研究阶段(临床前研究、Ⅰ期临床研究)、全面开发阶段(Ⅱ期临床研究、Ⅲ期临床研究)、上市申请阶段和上市后阶段,一个化合物在研发的各个阶段都有可能被淘汰,其处方、规格、制备方法等均会有一定的变更,因此不同阶段的研究重点有所不同。

  1、研究阶段这个阶段

  一般包括临床前研究、Ⅰ期临床研究。这个阶段属于药物研发的初期,也是淘汰率最高的阶段,一般来说这个阶段的淘汰率在85%以上。在进行I期临床研究时患者较少、周期较短,因此CMC的研究主要保证药物质量的可控性。如,在稳定性研究中只要能保证I期临床研究研究的质量稳定即可。同时,由于在临床初期对临床试验的检测非常严格,因此药物的安全性也有了保障。

  (1)化合物的性质

  对化合物的性质要有明确的认识,一方面全面了解化合物的性质可以为选择剂型、处方提供重要的依据;另一方面明确了化合物的结构,可以保证化合物的稳定,保证后续研究药物的一致性。

  (2)剂型、处方和规格

  由于这个阶段为药物开发的初期阶段,随着研究的深入剂型、处方均有可能变化,同时,化合物的规格没有明确,因此剂型和处方的设计在保证安全性的前提下需要保证制剂质量的一致,杂质的可控。

创新药物CMC研究重点

  (3)工艺研究

  在此阶段由于化合物的开发价值尚未明确,因此,研发的重点在于制备充足的原料和制剂,以供药理毒理和Ⅰ期临床的研究,同时也要满足CMC的研究需要,工艺的研究基本上在实验室进行,一般情况下没有必要对工艺进行优化,但是要对工艺中产生的杂质(反应副产物、有机溶剂、重金属等)进行有效地控制。

  (4)质量控制

  在此阶段的质量研究着重采用“通用”的方法,如,按照药典对原料药和制剂的一般要求,进行相关的研究,以保证化合物的质量的可控。对于原料药来说,根据所用的起始原料、得到的中间体及其杂质的信息,确定检测项目、方法和质量标准。需要注意的是,用于制备临床用样品的原料药的杂质含量水平,如残留溶剂或重金属,应当完全符合相应的法规和指导原则的要求。同时,该阶段的研究需要根据临床试验或安全性的数据提出可以被接受的极限,而这种极限需要得到相关数据的支持(比如,每日摄取溶剂的最大允许水平)。临床研究用的原料药杂质水平要不低于非临床研究中所用的原料药的杂质水平(安全性方面)。

  (5)稳定性

  需要进行初步的稳定研究,以考察所制备样品是否能支持产品的相关研究。由于化合物的处方工艺会发生变化,因此仅需提供初步的稳定性研究的方案和数据。

  2.全面开发阶段

  这个阶段一般包括Ⅱ期和Ⅲ期临床研究,属于药物的全面开发阶段,通过对化合物的毒性和疗效的全面研究,对拟开发化合物的开发价值有了充分的认识。在此阶段的研究中,对于CMC来说需要对药物的剂型、处方、规格进行适宜的变更,以达到降低毒性、提高疗效的目的。需要注意的是,如果处方、工艺或所用的原辅料发生了变化应进行相关的桥接试验。通过对CMC的详细研究,也为申报阶段准备相关的资料,以供上市审批用。

  (1)处方

  经过临床前和临床研究,特别是经过Ⅲ期临床的研究,基本确定了药物的剂型,明确了药物的规格。因此,需要对药物的处方进行的详细研究和筛选,经过此阶段的研究药物的处方应基本确定。

  (2)工艺

  需要在符合GMP要求的车间制备临床用样品。对于原料药来说制备工艺经过不断的探索,基本成熟,工艺路线基本确定,需要进行放大实验以供临床用,同时需对工艺条件进行详细的研究并进行优化,使之符合工业化生产的需要。比如,要确定起始原料和所用的试剂或有机溶剂的来源、规格,对起始原料需要制订内控标准;根据可能产生的副产物优化反应条件降低杂质的产生,确定中间体的控制标准;相对固定工艺条件,确定重要的工艺参数,特别是在完成Ⅲ期临床以后。对于制剂来说,由于药物的处方和规格相对明确,因此,需要对制剂的工艺进行详细的研究,确定工艺参数,对于无菌产品需要确定无菌工艺。在此阶段药物的制备工艺(包括原料药和制剂)需要在生产厂进行工业化的放大研究。主要目的在于,第一,为以后的商业化生产作准备。第二,确定和找出在放大工艺过程中所产生的差异。第三,确定关键工艺过程的参数。第四,确定和验证分析方法的可控性。

  (3)质量控制

  鉴于药物的处方工艺基本确定,因此,需要进行全面的质量研究工作,对于药物中的杂质需要进行定性和定量,并根据相关的研究结果确定其限度。对有关物质检查、含量测定等需要进行详细的方法学研究,以考察方法的可行性。同时要根据药物的特性、处方和工艺的情况制定药物的质量控制标准。

  (4)稳定性

  在完成Ⅲ期临床研究时应对药物的稳定性进行全面的研究,制定合理的稳定性研究方案,选定适宜的包装,进行全面的稳定性研究,以确定药物的贮藏条件和有效期。

  因此,在全面开发阶段特别是Ⅲ期临床以后药物的开发价值基本明确,CMC的研究工作全面展开,为药物的上市作准备。

  3.上市申请阶段经过临床前研究和临床研究,对药物的价值有了充分的认识,经过利弊权衡,如果研究单位作出上市的决定,需要经过药品监管当局的批准才能实施,因此需要根据相关的法规和技术要求,根据前期的研究结果准备相关的申报资料,上报审批。

  在进行药物的技术审评中,在CMC审评中发现以下方面的研究有一定的欠缺,英格尔在进行研究时应予以关注:

  (1)BCS分类明确目标化合物在BCS分类系统中属于哪类化合物,有助于剂型的选择和化合物特性的认知,有利于药物的开发。

  (2)晶型、粒度的选择在药物研发中常常会忽视,对于水溶性不好的药物晶型和粒度对药物的毒性和疗效有一定的影响,对此进行深入的研究有助于药物的开发。

  (3)灭菌工艺条件药物的灭菌工艺对药物的安全性影响很大,因此在进行药物工艺研究应对灭菌工艺条件进行全面深入的研究,确保药物的质量。

  (4)稳定性研究应关注影响产品质量的包装密封系统方面的变化,这是保证药物质量的重要方面。

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