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立方烷结构化合物定制合成

发布时间:2021-07-01 来源: 英格尔集团 点击:113
   立方烷是一种合成烷烃分子,八个碳原子对称地排列在立方体的八个角上,碳碳键的键角均为90度,该饱和烃属于柏拉图烃的一种。立方烷在热力学上是不稳定的并具有高度张力,但立方烷在高达220°C的温度下是稳定的,甚至分解也很慢[1]。正是由于立方烷具有高能量,但相对稳定,再加上它的高密度,才使它最初作为一种高性能飞行器不可缺少的碳氢燃料。直到最近几年,立方烷才在药物化学领域引起了人们的注意,这主要因为它可以作为苯的生物等电体,用于改善药物的药代动力学特征、增强药物活性、降低毒性等。立方烷结构中对角线之间的距离(2.72Å)与苯(2.79Å)对角线之间的距离非常接近,即使单个C−C键长略长(1.573Åvs 1.397Å)。作为药物骨架,立方烷优于苯,因为它在生物学上是更稳定的,并且与苯相比,没有与此分子相关的固有毒性。此外,立方烷的优点还表现在八个顶角可以进行三维空间的替代,包括苯平面的“上方”(A)和“下方”(B),以及苯平面的“内部”(C)。立方烷的其他优点包括其对光、空气和水分的稳定性以及130−131°C的高熔点。由于立方烷是具有高度张力的几何结构,C−C键具有更多的p键特征,反过来又为C−H键提供了更多的s键特征。因此,这使得立方烷的酸性要比无张力的碳氢化合物的酸性强得多。

  方酸衍生物药理活性

  1.单取代立方烷药理活性

  一些关键的单取代立方烷砌块的合成取得进展,使得立方烷开始慢慢出现在各种药物分子中。立方烷化合物应用在药物领域的第一个分子是(氨基甲基)立方烷,它对单胺氧化酶B具有抑制作用。(氨基甲基)立方烷的应用不是为了开发一种药物,而是作为一种工具化合物来探索这种酶氧化含胺神经递质的机制。在证实立方烷是苯的等电体的假说过程中,研究者研究了已知的含有苯环的药物和农药,并合成了它们的立方烷衍生物。含苯环的化合物2a是一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂,可用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤,苯环被立方烷取代后的化合物2b表现更高的抑制活性并且对新生儿包皮成纤维细胞(NFF)原代细胞的毒性较低。在SAR(结构-活性关系)研究中更常见的是立方烷与其他多环化合物的比较,最常见的是金刚烷。立方烷与金刚烷的不同之处在于其空间结构尺寸和亲脂性的减小,同时还表现出增强的代谢稳定性。

立方烷结构化合物定制合成
 
  立方烷通常作为连接部分用于合成对称的1,4-二取代化合物。通过SAR研究,立方烷可作为抗溃疡药物的骨架。通过改变立方烷上连接的酰胺,观察其对活性的影响。结果发现,具有双酰胺的1,4-二取代立方烷结构被证明是保持活性所必需的,而1,2-和1,3-二取代的立方烷失去了抗溃疡活性。另外,在改进立方烷衍生物对单胺氧化酶B的抑制作用过程中,发现1,4-二取代对提高活性是有利的[8]。1,4-二取代立方烷衍生物也可作为抗病毒药物,研究结果表明,感染流感病毒的小鼠在口服14天药物后的存活率达到70%,比未服药的小鼠存活率高20%。对1,4-二取代的立方烷和1,4-二取代的苯基进行比较,这两种化合物都增强了神经生长因子促进轴突生长的能力,但1,4-二取代的立方烷表现出比1,4-二取代的苯基更好的效果。虽然立方烷替代比较有限,但立方烷基取代可以显著改变原有分子的亲脂性。

  立方烷最初是由Eaton和Cole于1964年合成并报道的,Chapman和同事对合成方案做了一些修改,以环戊二烯酮乙烯缩酮作为起始原料。Tsanaktsidis及其同事整合了Eaton和Chapman方法的关键要素,设计了一种可用于公斤级生产的工艺方案,该方案已成为立方烷化学的重要组成部分。使用3个当量的溴对化合物4进行三溴化,得到中间体5,在消除溴后,经过Diels-Alder二聚反应得到中间体6。缩酮水解后得到化合物7,该化合物参与[2π+2π]烯-烯酮的光环化反应,随后反应过程中形成的二甲基缩酮水解,得到笼状化合物8。经过两次Favorskii缩环,酸化,然后形成甲酯,将化合物8转化为固体的立方烷-1,4-二甲酸二甲酯,公斤级生产总产率为22%。

  英格尔鉴于化合物3的可得性,已将其作为起始原料通过各种方法转换为立方烷合成砌块。化合物3的单酯水解可得到化合物9,然后进行巴顿脱羧反应得到单取代酯10。10水解得到酸11,酸11可以还原为醇12,也可从甲酯10直接还原为醇12,产率更高。酸11也可转化为伯胺盐酸盐13或氨甲基衍生物14a。醇12可通过相应的硫代乙酸盐进一步转化为溴代衍生物15或磺酰氯16。单甲酯10也可转化为立方烷乙酸17[17,19],或转化为Weinreb酰胺18,进一步反应转化为炔烃19。

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